文 | 氨基观察
小细胞肺癌（SCLC），是肺癌家族里最难攻克也最凶险的一员。它只占全部肺癌的 13% — 15%，却凭着生长快、早转移、易耐药，让无数患者面临着一线撑十个月、复发后选择更窄的困境里。
过去几十年，这个癌种突破有限；但 2026 年，转机持续出现。
9 月 8 日，阿斯利康与安进宣布，DLL3/CD3 双抗塔拉妥单抗联合度伐利尤单抗用于广泛期 SCLC 一线维持的 III 期 DeLLphi-305 研究，达到总生存（OS）主要终点，把 DLL3 靶向治疗从后线直接推上较量一线主战场的舞台。
几天后的 WCLC 大会上，翰森制药公布 B7-H3 ADC HS-20093 用于复发性 SCLC 二线治疗的 III 期 ARTEMIS-008 研究结果，中位总生存期（mOS）达到 18.5 个月，刷新目前公开的 SCLC 二线治疗最高纪录。宜联生物的 B7-H3 ADC YL201 也公布了二线 III 期 TAISHAN-302 研究数据。
从一线到二线，不同靶点、不同机制的药物开始正面交锋，这正在成为 SCLC 治疗的新常态。
与几十年前相比，如今围绕 SCLC 的讨论已经不再只有难治和耐药。DLL3、B7-H3、SEZ6、TROP2 等多个靶点相继进入临床，TCE、ADC、CAR-T、RDC 等不同技术路线也开始寻找突破口。
疗效之外，安全性、治疗线次以及能否覆盖更多患者，也正在成为下一轮竞争的关键。
免疫治疗打开了第一道门
小细胞肺癌是最具侵袭性的肺癌亚型之一。
临床上，约 2/3 的患者确诊时已进入广泛期（ES-SCLC）。对于 ES-SCLC 患者，过去几十年一线治疗始终是铂类联合依托泊苷的标准方案，但这种缓解通常难以持久，患者很快就会出现疾病复发和耐药。
既往接受治疗后，ES-SCLC 患者的 mOS 仅约 10 个月；一旦进入复发阶段，尤其是铂耐药或无法耐受铂类者，治疗选择进一步收窄，整体 5 年生存率仅约 2%。
SCLC 的难治，与其生物学特征密切相关：高度侵袭、生长迅速、早期便倾向转移。更棘手的是，SCLC 一直缺少类似 EGFR、ALK 那样在非小细胞肺癌中已被验证的驱动基因，靶向治疗因此长期无从下手。
TP53、RB1 双基因失活在 SCLC 种最为常见，但二者均属抑癌基因，异常难以直接转化为成药靶点；基于 TP53、RB1 失活带来的细胞周期紊乱与 DNA 损伤修复缺陷，PARP 抑制剂也曾被寄予厚望，既往研究却未能证明其能改善患者 OS。在很长一段时间里，SCLC 治疗几乎陷入停滞。
突破首先来自免疫治疗。IMpower133 与 CASPIAN 两项关键 III 期研究相继公布，将 PD-L1 抑制剂正式带入 ES-SCLC 一线。IMpower133 研究中，阿替利珠单抗联合卡铂、依托泊苷，mPFS 从 4.3 个月提升至 5.2 个月，mOS 从约 10 个月延长至 12.3 个月。
CASPIAN 研究则显示，度伐利尤单抗联合铂类与依托泊苷将 mOS 推至 13.0 个月 , 对照组 10.2 个月，5 年生存率达到 12% — 13%。
免疫治疗带来的改变，在局限期 SCLC 中更加明显。2024 年公布的 ADRIATIC 研究显示，对于完成同步放化疗且未进展的局限期 SCLC 患者，度伐利尤单抗巩固治疗将 mOS 从 33.4 个月延长至 55.9 个月，mPFS 也从 9 个月延长至 17 个月。
免疫治疗的价值从广泛期的一线联合治疗，进一步延伸至局限期的巩固治疗，但这并未彻底解开 SCLC 的困局。绝大多数患者最终仍会进展，复发后选择依旧有限。
此前，CheckMate 451、CheckMate 331 分别探索了纳武利尤单抗在 ES-SCLC 维持与复发后治疗中的价值，均未能改善 OS。研究提示，SCLC 复杂的肿瘤生物学与独特的免疫微环境可能限制免疫疗效。比如肿瘤细胞 MHC-I 类分子表达下调，会削弱抗原呈递与 T 细胞识别，这或许是疗效受限的底层原因之一。
换句话说，免疫治疗打开了 SCLC 的第一道门，但显然还不够。
DLL3 双抗的一线强势突围
真正带来改变的，是塔拉妥单抗。这是一款靶向 DLL3 与 CD3 的双特异性 T 细胞衔接器（TCE），一端结合肿瘤细胞表面高表达、正常组织表达有限的 DLL3，另一端招募 T 细胞直接启动杀伤。DLL3 在 SCLC 中表达率可达 93% — 97%，而在正常组织中的表达相对有限，是少数兼具广度与特异性的靶点。
后线已是佐证。DeLLphi-304 研究中，既往接受过治疗的 ES-SCLC 患者接受塔拉妥单抗，mOS 达 13.6 个月，对照组仅 8.3 个月，mPFS 为 4.2 个月，对照组仅 3.7 个月；无论患者是否接受过 PD-1/PD-L1、是否存在铂耐药，均观察到生存获益。
对一个多年极度缺乏有效后线手段的癌种而言，这样的数据已经足够震撼。上市次年其销售额已达 6.27 亿美元，也从商业化层面印证了 SCLC 后线治疗长期存在的巨大需求。
但塔拉妥单抗的野心不止于此。当前即便接受一线标准治疗，ES-SCLC 患者中位总生存也仅约 1 年，仅约 40% 的患者能真正走到二线。若有效的 TCE 能在维持阶段就提前加入，能否进一步拉长生存？
事实上，塔拉妥单抗已经在此前 Ib 期研究释放出信号。塔拉妥单抗联合 PD-L1 抑制剂用于 ES-SCLC 维持治疗，mOS 达到 25.3 个月，对比当前一线维持治疗 IMforte 研究（阿替利珠单抗 + 芦比替定）最高临床记录 13.2 个月提升了近一倍。
如今，这一临床策略迎来更硬的证据。阿斯利康与安进宣布，塔拉妥单抗联合度伐利尤单抗一线维持治疗 ES-SCLC 的 III 期 DeLLphi-305 达到 OS 主要终点，PFS 与 ORR 同步获益，安全性无新信号，目前具体数据尚未公布。
需要说明的是，该研究将度伐利尤单抗作为对照，是当前临床实践中的主流选择，在此基础上，新方案取得了超越标准的疗效数据，势必将定义新的临床诊疗标准。
高盛曾测算，一旦一线获批，塔拉妥单抗 2035 年的峰值销售可达 38 亿美元。需要指出的是，DeLLphi-305 先用标准方案诱导、筛除无应答者后再在应答人群中加药维持，是风险低、更易证明获益的路径；更激进的全程方案留则给了 DeLLphi-312III 期研究，从诱导阶段即将塔拉妥单抗联合度伐利尤单抗、化疗与标准一线（化疗 + 免疫）治疗方案进行头对头比较，目前已完入组，预计 2029 年读出。
若结果阳性，塔拉妥单抗有望成为首个覆盖广泛期 SCLC 一线、维持治疗和后线治疗的全程靶向治疗药物。
当然，作为 TCE，CRS、ICANS 等免疫相关不良事件仍需持续关注；DeLLphi-304 研究中，CRS 发生率为 56%，ICANS 发生率为 6%，而在 Cooper、Fenton 两项真实世界研究中，ICANS 发生率分别达到 28% 和 33%。但就其与 PD- ( L ) 1 联手撬动一线的突破来说，里程碑意义已然确立，SCLC 一线正式进入 TCE+PD- ( L ) 1 的时代。
另外，勃林格殷格翰的 obrixtamig 同为 DLL3 × CD3 的 TCE，虽然开发进度晚于塔拉妥单抗，但在临床设计上直接将 II 期研究推进到一线治疗，且是诱导期就直接进入，相比塔拉妥单抗在诱导期后维持治疗时给药更激进。当然获得更大收益的也意味着更大的风险。谁能最终定义一线标准，仍要看详细数据与后续读出。
B7-H3 ADC 刷新二线生存纪录
塔拉妥单抗加速向前线推进的同时，二线战场的竞争并未停歇。
在刚刚结束的 WCLC 大会上，多款药物从不同靶点、不同机制展开竞争。其中，几项 III 期临床研究已经表现出改写现有二线治疗格局的潜力，尤其是 B7-H3 ADC。
其中，最受瞩目的是翰森制药的 HS-20093。ARTEMIS-008 研究中，复发性 SCLC 二线治疗 HS-20093 组 mOS 达 18.5 个月，对照组 10.3 个月，mPFS 为 7.2 个月，对照组 3.0 个月。这是全球首个在随机 III 期证实 B7-H3 ADC 可带来 OS 获益的研究，18.5 个月的 mOS 也刷新了 SCLC 二线公开数据的最高纪录。
宜联生物的 YL201 同样公布了积极的生存数据。TAISHAN-302 研究中，YL201 组 mOS 13.3 个月，对照组 9.4 个月，mPFS 7.4 个月，对照组 2.8 个月，死亡风险下降 54%、疾病进展或死亡风险下降 71%。
这两项 III 期研究共同证明了一件事，那就是 B7-H3 ADC 已具备挑战 SCLC 二线标准的实力。当然，真正改变临床标准，还有几个问题需要回答。
首先，HS-20093 与 YL201 的对照均为拓扑替康，并没有与塔拉妥单抗进行头对头比较。而塔拉妥单抗获批时的临床对照包括拓扑替康、芦比替定或氨柔比星，与当前二线治疗的实际选择更为接近。
其次，当前疗效信号能否在全球患者中重现，也值得观察。这两项研究纳入了较高比例（超 30%）的不吸烟患者，且目前公开 III 期数据主要来自中国人群，全球开发价值需进一步验证。
相比之下，默沙东 / 第一三共的 I-DXd 已按全球路径推进，目前获 FDA 优先审评。其 II 期数据显示，既往接受治疗 SCLC 患者中位 PFS 5.6 个月、中位 OS 12.0 个月。分析普遍认为，首个获批的 B7-H3 ADC 很可能来自 I-DXd，但临床中出现的严重 ILD 风险，仍是商业化必须直面的问题。
如果 HS-20093 与 YL201 能维持当前疗效、并在肺部安全性上形成差异化，B7-H3 赛道的竞争格局仍可能进一步变化。
B7-H3 也并非二线唯一升温的方向。DLL3、SEZ6、TROP2 等同样已有信号。
从 DLL3 到 B7-H3，再到 SEZ6、TROP2，SCLC 二线治疗正在从过去有限的选择，走向多靶点竞争的新阶段。
谁是下一个重磅炸弹
一个不争的事实是，经历几十年的沉寂后，SCLC 正迎来一个突破加速期。
随着新靶点、新技术的涌现，突破还将持续。那么，下一轮突破会来自哪里？答案不只是一个新的靶点，也可能来自对现有靶点药物设计、技术和治疗方式的进一步升级。
先看分子设计，最直接的是靶点叠加。比如默沙东的 gocatamig，采用 DLL3/CD3/albumin 三特异性设计，通过白蛋白结合延长药物半衰期，罗氏的 RO7616789 则在 DLL3/CD3 基础上进一步引入 4-1BB，目前已经进入 II 期研究。
比如，再鼎医药 DLL3 ADC ZL-1310 正分别与安进、勃林格殷格翰的 TCE 联合，探索 ADC 与 TCE 同打 DLL3 的可能—— TCE 招募并激活 T 细胞，ADC 递送细胞毒载荷，机制互补已有早期信号：即便既往接受过塔拉妥单抗，患者仍可从 ZL-1310 获得缓解（ORR 43%）。
另一热门组合，则是 ADC+IO 2.0。本届 WCLC 上，映恩生物与 BioNTech 公布 B7-H3 ADC elfe-D 联合 PD-L1/VEGF 双抗 pumitamig 的早期数据，在 71 例可评估 SCLC 患者中，ORR 70.4%、DCR 93.0%，一线患者 ORR 更达 92.3%；安全性同样亮眼，193 例 NSCLC/SCLC 患者中≥ 3 级 TRAE 23.3%，低于传统一线免疫联合化疗的 58% — 62%，也低于二线塔拉妥单抗的 27%。
勃林格殷格翰也与 BioNTech 达成合作，推进 obrixtamig 联合 PD-L1/VEGF 双抗 pumitamig 的临床研究，以期获得更持久、更深度的疗效。
再往前一步，则是技术路线的升级，比如核药 RDC、细胞疗法。
CAR-T 疗法中传奇生物的 LB2102 则是代表。在 2026 年 ASCO 公布的数据中，LB2102 在较高剂量组的 ORR 达到 28.6%，DCR 为 78.6%，部分患者的缓解表现出一定持久性。
当然，LB2102 目前仍处于早期临床阶段，能否在实体瘤中真正复制 CAR-T 在血液瘤中的成功，还需要更多数据验证。
除此之外，下一轮变量还包括治疗边界。SCLC 长期受困于脑转移，约 70% 患者最终会出现，而血脑屏障让许多系统治疗受限，能否控制脑转移正成为评价下一代药物的重要标准。
从 TCE 到三抗，再到 TCE 与 ADC 联用、ADC+IO 2.0，SCLC 的临床策略已经全线升级。
总结
过去几十年，SCLC 面对的是几乎没有选择的困境。
而眼下，DLL3 打开了精准治疗的大门，B7-H3、SEZ6、TROP2 等新靶点不断进入临床，TCE、ADC、CAR-T、RDC 等技术路线也各自寻找最优解。从一线到二线，从单药到联合，从抗体到细胞治疗、放射性药物，SCLC 正迎来一轮前所未有的临床创新。
临床标准不断被挑战，治疗边界不断被拓宽。属于小细胞肺癌新药的春天，正在到来。
