文 | 氨基观察
2021 年 Sotorasib 获批上市，搅动整个行业。
作为首个攻克 KRAS" 不可成药 " 困局的破冰分子，它不仅为突变肺癌患者打开全新治疗窗口，也点燃了全球药企深耕 RAS 靶点的研发热情。
然而，只是短短几年的光景，昔日开创赛道的先行者，早已不是焦点。
2026 年上半年，RevMed 的 Pan-RAS 抑制剂轮番刷屏。刚步入下半年，罗氏 KRAS G12C 硬核头对头对决结果出炉，再次带来新叙事。
7 月 2 日，罗氏抛出重磅 III 期 Krascendo 1 研究阳性结果，旗下新一代 KRASG12C 抑制剂 Divarasib，头对头两款成熟一代产品 Sotorasib、Adagrasib 获胜。结果显示，核心终点无进展生存期（PFS）、关键次要终点总生存期（OS），双双达成统计学与临床双重显著获益，全线拉开疗效差距。
凭借实打实的头对头优效数据，Divarasib 有望锁定该突变亚型后线肺癌全新标准治疗方案。
放在 RAS 靶点数十年的研发脉络里，这份数据释放的信号无疑是明确的。靶点突围的上半场拼 " 从 0 到 1" 实现成药，下半场拼 " 从 1 到 N" 的代际革新。在越来越卷的当下，属于先发红利的时代，可能并不会太久。
罗氏直道超车
随着 Sotorasib 的获批，KRAS G12C 迎来繁荣。
截至目前，全球已上市的 KRAS 抑制剂共 6 款，均为 KRAS G12C 抑制剂。当然，有待突破，治疗场景以既往治疗后 KRAS G12C 突变 NSCLC 为主，单药有效率或安全性也一直是痛点。
在这个逻辑下，关于 KRAS G12C 的分子升级，从未停止。由于可靶向口袋匮乏，KRAS 变构抑制剂的开发面临挑战，直到邻近 Switch-II 螺旋的 proximal 口袋（即 Switch-II 口袋）的被发现。
Switch-II 螺旋是 KRAS 中已知对其核苷酸状态构象敏感性及与 SOS 等 GEF 结合至关重要的区域。Switch-II 抑制剂并非阻断活性 KRAS G12C 的信号传导，而是结合于无活性的 GDP 结合态 KRAS，诱导 Switch-II 螺旋发生构象变化，阻止其被 SOS 重新激活。
Switch-II 抑制剂可通过在 KRAS G12C transition through 其无活性 GDP 结合状态时进行动力学捕获，有效抑制细胞内 KRAS G12C 信号传导。这也成了突破口，靶向 Switch-II 口袋的共价 KRAS G12C 抑制剂，包括 Sotorasib 和 Adagrasib 相继面世。
而罗氏的 Divarasib，则是通过系统优化 Switch-II 口袋深处的 " 后口袋 "（back-pocket）相互作用。这一优化，显著增强了抑制剂的非共价结合亲和力。
临床前，Divarasib 就被寄予厚望。在生化实验中展现出皮摩尔级别的 SOS 交换抑制活性，其共价反应动力学（kinact/KI）较已上市药物快 12-100 倍。在细胞水平，Divarasib 对 KRAS G12C 的烷基化效率显著优于现有临床药物，并在多种 KRAS G12C 阳性肿瘤细胞系中表现出强效增殖抑制作用。
如今，在人体临床中，这一点也得到了充分的验证。
2.0 时代加速向前
Divarasib 凭借头对头优效数据实现全面胜出，宣告 KRAS G12C 靶向治疗迈入 2.0 时代。当然，这并不会 RAS 的终点，迭代还会继续向前。
当下，RAS 领域分化出两条核心演进路线。
一条路线，是向前线渗透。目前安进、BMS、礼来、罗氏等跨国药企，均已推进各自 KRAS G12C 抑制剂一线联合 III 期注册临床。
从已披露早期临床数据来看，KRAS G12C 抑制剂一线联合方案疗效显著优于后线（2L+）单药治疗。现有临床队列覆盖多元协同组合，G12C+PD-1、G12C+ 化疗、G12C+EGFR 单抗、G12C+SHP2 抑制剂等，整体客观缓解率稳定落在 60%-80% 区间；优化给药剂量或 PD-L1 高表达亚组，缓解率可进一步冲高。
生存期数据同样具备突破性价值，Adagrasib 联合帕博利珠单抗已披露中位无进展生存期（mPFS）突破 20 个月，充分印证一线前移具备极高临床落地价值。
若后 III 期随机对照研究顺利兑现早期亮眼疗效，将推动 KRAS 突变非小细胞肺癌全面迈入分子分型精准分层治疗新阶段。
另一条路线，则是靶点版图拓宽，从单一 G12C 亚型，向 KRAS G12D、G12V 及广谱 Pan-（K）RAS 抑制剂拓展，以此覆盖胰腺癌（PDAC）、结直肠癌（CRC）、非 G12C 突变肺癌等体量更大、临床需求更迫切的患者群体。
在这条宽靶点赛道上，现阶段 Pan-KRAS、KRAS G12D 两条管线竞争最为火热，上岸者即将出现，也正成为全球药企押注的下一增长曲线。
自 40 多年前作为癌基因被发现以来，RAS 一直被认为是药物开发的顶级靶点。毫无疑问，属于 RAS 的激荡时代，当下才刚刚拉开序幕。
先赢不是赢
当然，与历史机遇相伴的，总是巨大挑战。此次 Divarasib 在头对头试验中实现全面优效，本质上也撕开了 RAS 赛道底层竞争逻辑的变革序幕。
创新药行业向来把 FIC 视作研发最高桂冠，但罗氏这份重磅临床结果落地后，人们不得不重新审视：在 RAS 领域，先发的光环，究竟能兑换多少真实商业价值。
早年 Sotorasib、Adagrasib 凭借 FIC 抢先登陆全球多国市场，可先发红利并未兑现理想的商业化收益。2025 年销售数据足以说明瓶颈：Sotorasib 全年全球销售额 3.63 亿美元，Adagrasib 仅录得 2.05 亿美元，两款初代产品市场放量均不及行业早期预期。
当下大量资本持续涌入 RAS 靶点赛道，小分子结构改造、分子优化迭代周期持续压缩，赛道竞争规则已然彻底切换。抢先上市不再是锁定市场的通行证，靶点抑制活性、蛋白选择性、长期生存获益等可量化临床硬终点，才是分割市场份额、重塑临床治疗标准的核心评判依据。
这套新逻辑并不局限于 KRAS G12C 单一亚型。不论是已商业化的 G12C，还是处于临床热门阶段的 G12D、G12V，乃至覆盖多突变类型的广谱 Pan-RAS 抑制剂管线，都将遵循同一套评价体系。
罗氏此次披露的 III 期头对头阳性优效数据，无疑为整条 RAS 赛道设立了全新风向。研发推进速度固然关键，但沉下心打磨具备显著临床差异化优势的分子，才是长久立足赛道的核心根本。
