文 | 氨基观察
全球首款合成致死药物上市已经超过十年。
2014 年，奥拉帕利正式获批，以 BRCA/PARP 的完美机制改写卵巢、乳腺癌治疗版图，2025 年销售额达 32.8 亿美元。
往前追溯，自 2005 年《Nature》两篇论文敲开合成致死理论大门，到如今二十余年过去，全球挖掘出大量合成致死配对、累计启动超 1200 项临床试验，250 亿美元 BD 交易更是疯狂涌入赛道，资本市场与药企都在赌 " 下一个 PARP"。
现实却是，PARP 之后，再无全新靶点实现商业化上市，ATR、WRN、POLQ、PRMT5 等热门候选接连在临床折戟，罗氏、GSK、安进等巨头相继终止大额合作项目。
理论前景无限、资本热度拉满，临床转化却持续遇冷，这条被精准肿瘤寄予厚望的黄金赛道，究竟卡在哪？联合疗法以及 PROTAC、分子胶等创新技术的探索，又能否为合成致死机制药物闯出新的出路？
狂热与折戟
奥拉帕利获批上市后，临床与商业潜力不断得到验证。目前，全球共有 7 款 PARP 抑制剂获批上市，覆盖卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等多个癌种，其中仅奥拉帕利一款药物就获得 8 项 FDA 批准适应症。
随着越来越多的 PARP 抑制剂获批，以及临床渗透率的提高，PARP 抑制剂市场持续增长。Coherent 机构预测，2026 年 PARP 抑制剂全球市场规模超过 85 亿美元。
PARP 的巨大商业潜力，点燃整个行业复制 " 下一个 PARP" 的热情。药企们依托 CRISPR 技术、基因组学以及大规模遗传的发展，挖掘出大量潜在的合成致死关系。仅在 DNA 损伤修复（DDR）这个方向上，就包含 ATR、ATM、CHK1、CHK2、WEE1、DNA-PK、USP1、FEN1、PARG、POLQ、WRN 等多个潜在靶点。
与临床开展同样火热的，还有围绕合成致死机制项目的 BD 交易。2019 至 2024 年间，相关交易总额已高达 250 亿美元，其中不乏多笔重磅交易。
2020 年，Repare Therapeutics 与 BMS 达成战略合作，首付款 6500 万美元，潜在交易总额超过 30 亿美元，双方围绕多个合成致死项目展开合作，其中包括 PKMYT1 等重要靶点。同一时期，Ideaya Biosciences 与 GSK 达成总金额超过 10 亿美元的合作协议，重点开发 MAT2A 等基于合成致死机制的新药。
然而，热闹的 BD 交易，没能转化为稳定的临床产出。近年多个明星管线接连宣告失败、合作提前终止：
2024 年，罗氏宣布终止与 Repare 围绕 ATR 抑制剂 Camonsertib 的合作。尽管罗氏表示，这一决定基于管线战略调整，而非药物本身，但市场对此仍感到意外。毕竟，Camonsertib 是彼时进度最快的 ATR 抑制剂，被认为最有希望接棒 PARP 抑制剂的合成致死机制药物，且在终止合作前不久，刚刚完成 II 期临床首例患者给药，触发了 4000 万美元的里程碑付款。
类似情况随后不断出现。
2025 年底，GSK 宣布终止与 Ideaya 持续五年的合作关系，多个合成致死项目被退回，其中包括被寄予厚望的 WRN 和 POLQ 项目。同期，安进与 Ideaya 也宣布终止 IDE397 和 AMG 193 的联合临床研究。
一边是靶点清单持续扩容、临床试验数量激增、BD 交易金额屡创新高，另一边是临床失败、合作解约消息不断，合成致死机制药物的研发陷入鲜明的冷热反差。
PARP 难复制
合成致死的理论并不复杂。
当肿瘤细胞因为基因突变，失去一条关键生存通路后，会对另一条补偿通路产生依赖。此时，通过药物抑制这条补偿通路，肿瘤细胞会因失去生存补偿而死亡。而正常细胞由于不存在或不发生基因突变，不会受到药物影响，这也是 PARP 抑制剂的理论基础。
然而，过去二十年的研发历程表明，复制 PARP 的成功，存在多重难以翻越的障碍壁垒。
目前已发现超过 1 万个潜在合成致死基因，但真正进入临床开发阶段的靶点只有不到 20 个。这是因为许多合成致死靶点本身并不是理想的药物靶点，有些蛋白结构复杂或缺乏可结合位点，难以成药；有些则因缺少明确的生物标志物，难以筛选出真正可能获益的患者。
例如，ARID1A 缺失与 ARID1B、SMARCA2 之间的合成致死关系已经在基础研究中得到证实，但针对 ARID1B、SMARCA2 的小分子药物、抗体研发却进展缓慢。这主要是因为 ARID1B 缺乏明确的酶活性口袋且结构庞大，而 SMARCA2 无深层口袋，且与同源蛋白高度相似，极易引发脱靶毒性。
其次，并非所有的合成致死关系像 BRCA/PARP 这样 " 简单 "。
PARP 之所以能够成功，一个关键原因在于，BRCA 缺陷肿瘤对 PARP 介导的 DNA 单链损伤修复具有高度依赖性。
BRCA1/2 失活后，同源重组修复（HR）功能几乎完全丧失，肿瘤细胞只能依赖 PARP 介导的单链 DNA 损伤修复维持基因组稳定。当 PARP 被抑制后，DNA 损伤不断累积，最终导致细胞死亡。而 PARP 同通路补偿机制有限，因此 BRCA/PARP 合成致死效应稳定且持久。
然而，大多数合成致死靶点，并不存在这样单一稳定的依赖机制。
以 DDR 通路为例，ATR、CHK1、WEE1 等关键蛋白并不独立发挥作用，而是嵌套在一个复杂且相互影响的调控网络中。一个节点被抑制后，肿瘤细胞能够迅速启动替代机制，维持 DNA 损伤应答功能。
与 PARP 单点抑制相比，ATR、WEE1 面对的是不断更新的 DNA 修复网络。这也是为什么这类靶点在临床前甚至动物模型中表现优异，却在人体临床试验中屡屡碰壁的原因。
显然，合成致死这条赛道，要想复制 PARP 的成功，绝非易事。
转机什么时候出现？
尽管至今仍没有第二个针对合成致死的靶点药物上市，但近年来，行业研发思路已经开始迭代，联合疗法、新型药物分子正在为合成致死开辟全新落地路径。
首先是联合治疗的尝试。比如 PARP 联合 ATR、WEE1、USP1，都是在 DDR 机制上进行叠加，通过在不同靶点对不同细胞周期阶段进行抑制，达到协同作用，放大合成致死效应。
今年 AACR 大会上公布了一项 WEE1 抑制剂 zedoresertib 联合 PKMYT1 抑制剂 lunresertib，在携带 CCNE1 扩增、FBXW7 突变或 PPP2R1A 突变的晚期实体瘤患者中的 I 期临床数据。在铂耐药 / 难治人群中显现最佳剂量窗口，ctDNA 分子检测缓解明显，更重要的是，该联合疗法耐受性良好，无单药常见的骨髓抑制。
另一种联合治疗思路指向更精准人群。
在胰腺癌中，KRAS 突变合并 MTAP 缺失的比例占比达 18.9%。理论上两者联合应用能发挥协同作用，而现实情况是产生了 1+1＞2 的效果。
近期 ASCO 大会上，Tango Therapeutics 公布在既往接受治疗的 MTAP 缺失、KRAS 突变胰腺癌患者中，PRMT5 抑制剂 Vopimetostat 联合 RAS 抑制剂 Daraxonrasib 展现出远高于单药的抗肿瘤活性，该联合疗法可实现 92% ORR，6 个月疾病控制率高达 100%，对比单用 Vopimetostat、Daraxonrasib 治疗后 ORR 25%，33.2%，疗效获益显著。
虽然这类联合疗法的机制不明确，但相关研究表明，抑制 PRMT5 和 KRAS 会导致许多重叠的生物学过程的转录调控，这些转录调控过程涉及细胞周期、DNA 损伤修复等多个肿瘤进展的关键环节。
除此之外，合成致死联合免疫疗法也正在成为新的研发方向，PARP、ATR 与 PD-1 的联用已经开展了多个临床研究。
从机制层面来看，PARP、ATR 抑制剂激活干扰素基因刺激因子（STING）通路，促进树突状细胞和 T 细胞的募集，增加肿瘤新抗原，增强肿瘤的免疫原性，进而提升免疫治疗的疗效。
这些联用思路的出现也代表着，行业从寻求 " 下一个 PARP 抑制剂 "，转向利用合成致死策略满足临床需求。
另一个转机来自 PROTAC、分子胶突破不可成药靶点的限制。
传统小分子抑制剂难以区分同源蛋白、无结合口袋的靶点，如今依靠蛋白降解技术有望实现选择性开发，解锁大批过去无法落地的合成致死配对。
最典型的案例便是 SMARCA2。传统抑制剂很难实现对 SMARCA2 和 SMARCA4 两个高度同源蛋白的区分，因此非靶向性副作用严重，而选择性 PROTAC 则可以解决这一问题。先声药业的 SMARCA2 PROTAC SCR-9140 临床前数据显示，该药对 SMARCA2 的选择性是 SMARCA4 的 100 倍。
专注于合成致死赛道的 Tango 开发的 TNG961 则是一款选择性 HBS1L 分子胶降解剂，用于治疗 FOCAD 缺失的肿瘤，同样基于合成致死机制。由于 HBS1L 与另一个蛋白 GSPT1 高度同源，因此一直没有针对该药的小分子。Tango 基于分子胶技术开发的 TNG961，在强效诱导 HBS1L 降解的同时，完全不影响结构高度同源的 GSPT1。
种种迹象表明，合成致死赛道正在迎来新的发展转机。
总结
合成致死机制药物研发走过二十余年，仅 PARP 抑制剂实现商业化成功，足以说明 BRCA/PARP 是机制、成药性、生物标志物、临床需求多重条件叠加形成的罕见完美组合，很难复刻同款单药重磅产品。
但这并不意味着，合成致死赛道走向终点。相反，随着行业研发逻辑的转变，不再执着寻找 " 下一个 PARP 抑制剂 "，而是通过联合给药、新型降解药物、生物标志物分层，充分释放合成致死的精准抗肿瘤价值。
未来，合成致死赛道的突破，未必是第二款对标 PARP 的重磅单药，更可能涌现一批依托合成致死机制、适配不同肿瘤细分人群的多元化精准治疗方案。这条赛道的临床价值，仍有巨大挖掘空间。
